7.2 Behandling af akutte anfald, ophobede anfald og status epilepticus

7.2.1. Introduktion

Langvarige anfald, serier af anfald og SE er symptomer på akutte og kroniske hjernesygdomme, som er karakteriseret ved øget anfaldsberedskab.

Udredning og diagnosticering af de underliggende sygdomme vil være meget forskellig.

Principperne for anfaldsbehandling er som regel ensartet og kan anvendes ved langt de fleste årsager til SE (metaboliske, infektiøse, toksiske m.m.). Ved SE som følge af cerebral anoksi/hypoksi eller lignende skader efter svær hypoglykæmi er behandling og prognose dog anderledes og ikke omfattet af denne vejledning.

• Akutte symptomatiske årsager til nyopståede, langvarige anfald, serier af anfald og SE skal findes og behandles eller straks udelukkes.
• Førstegangs-SE er oftest et udtryk for en akut hjernesygdom og er sjældnere et symptom på underliggende epilepsi.
• Hos patienter med kendt epilepsi er medicinsvigt den mest almindelige årsag til langvarige anfald og SE.

Behandling af SE er ikke ens hos børn og voksne (18 år og opefter) og beskrives derfor i særskilte afsnit nedenfor.

7.2.2. Akut behandling af anfald og status epilepticus hos voksne

Langvarige anfald, ophobede anfald og SE er et kontinuum med flydende overgange. Evidensniveauet for behandling af de forskellige situationer er dog meget forskelligt.

7.2.3. Behandling af konvulsivt status epilepticus (KSE) hos voksne

KSE er en livstruende og akut behandlingskrævende tilstand. KSE inddeles efter varighed i fire stadier med tilhørende behandlingsprincipper. Bemærk, at semiologien ved SE ofte ændrer sig med tiden. Således vil KSE kunne overgå til NKSE, typisk i stadie 3(-4). Hos en ikke-sederet patient, hvor konvulsionerne ophører, men hvor patienten ikke viser konstant og åbenlys bedring i bevidsthedsniveau, bør der mistænkes pågående SE i form af NKSE. Her stilles diagnosen ved hjælp af EEG. Hvis akut EEG ikke er tilgængeligt, overvejes behandling på den kliniske mistanke.

Stadie 1: 0-10 min. benzodiazepin i.v.
Stadie 2: 10-30 min. Specifikke antiepileptika i.v.
Stadie 3: 30 min.–24 timer: Anæstesi.
Stadie 4: Over 24 timer: Anæstesi.

Stadie 1: Tidlig status epilepticus
Behandling hjemme (pårørende, bosteder el.lign.), se også kapitel 5.7.

• Første valg er mundhulevæske midazolam (Buccolam®) 10 mg/2 ml buccalt.
• Alternativt kan der gives rectiole diazepam (Stesolid®) 10-20 mg rektalt.
• Ved manglende effekt af første dosis kan der gives samme dosis igen efter fem minutter, samtidig med at ambulance tilkaldes.
• Ved udvalgte patienter med svær behandlelig epilepsi kan der dog afviges fra ovenstående fremgangsmåde efter lægelig aftale.

Sundhedsfagligt personale (herunder ambulance, præhospitalt).

• Benzodiazepiner er førstevalgsbehandling ved håndtering af langvarige tonisk-kloniske anfald, som opfylder kriterierne for SE, dvs. fem min. for generaliseret/bilateral tonisk-klonisk anfald og 10 min. for fokale anfald med bevidsthedspåvirkning.
• Hyppigst brugt er diazepam (Stesolid®) 10-20 mg i.v. (0,25 mg/kg, 5 mg/min.).
• Alternativt midazolam (Buccolam®) 10 mg i.v./i.m. eller buccalt.
• Obs: Koncentrationen af både midazolam og diazepam i hjernen falder hurtigt (15-30 min.), og man bør altid overveje at give en ny dosis efter ca. 15 min. for at forebygge nye anfald. Der er ingen kontrollerede studier, der sammenligner effektiviteten og bivirkningerne af diazepam eller midazolam.
• Clonazepam 1-2 mg (Rivotril®) kan gives som i.v.
• Lorazepam i.v. 2-4 mg afhængigt af lokal instruks.

Stadie 2: Etableret status epilepticus
Hvis den indledende behandling ikke har stoppet anfaldsaktiviteten efter 10 minutter, skal der startes behandling med i.v. antiepileptika. Ved mistanke om medicinsvigt hos patienter med kendt epilepsi, kan det være en fordel at supplere med de i forvejen givne antiepileptika.

Følgende præparater anvendes afhængigt af den lokal instruks:

• Levetiracetam i.v. 60 mg/kg (opblandet i isototonisk NaCl, infusionstid minimum 15 min.) som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 2-4 g/døgn. Obs: Reduceret vedligeholdelsesdosis ved nedsat nyrefunktion.
• Valproat * i.v. 40 mg/kg (injektion med 5 mg/kg/min.) som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 20 mg/kg/døgn.
• Fosphenytoin (Pro-Epanutin) ** i.v. 20 mg phenytoinækvivalent (PÆ)/kg (Obs: Se infusionsvejledning, maks. infusionshastighed 150 mg PÆ/min.) som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis af på 5 mg PÆ/kg/døgn i.v. eller phenytoin 5 mg/kg/døgn p.o., begge fordelt på 2-3 doser. Maks. dosis: 2000 mg PÆ.

* Valproat skal undgås ved kendt mitokondrie-sygdom eller metaboliske tilstande med forhøjet serumammoniak.
** Fos-phenytoin bør undgås ved absencestatus, progressiv myoclonus-epilepsi, porfyri og kardielle overledningsforstyrrelser.

https://medicin.dk/
Referencer (14,15)14. Chamberlain JM, Kapur J, Shinnar S, Elm J, Holsti M, Babcock L, et al.Efficacy oflevetiracetam, fosphenytoin, and valproatefor established status epilepticus by age group (ESETT):a double-blind, responsive-adaptive, randomised controlled trial. Lancet. 2020;395(10231):1217-24.15. Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, et al. RandomizedTrial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019;381(22):2103-13.

Stadie 3: Refraktær status epilepticus (RSE)
Der er ingen evidensbaserede anbefalinger til behandling af denne tilstand. Behandlingsmålet er ophør af kliniske og EEGrafiske anfald.

Følgende præparater anvendes:

• Propofol (Diprivan®): Der anbefales en intravenøs bolus på 2-5 mg/kg, efterfulgt af en infusion på initialt 5-10 mg/kg/time, justeres ofte til 1-3 mg/kg/time. Behandlingen bør ikke overstige 48 timer, da risikoen for at udvikle et såkaldt propofol infusionssyndrom (PRIS) øges med stigende dosis. Hvis ikke EEGrafisk anfaldskontrol kan opnås med propofol alene, anbefales tillæg af midazolam.
• Midazolam (Dormicum®): Der er anbefales en intravenøs bolus på 0,2 mg/kg, (infusionshastighed: 4 mg/min.) efterfulgt af en infusion på 0,05-0,4 mg/kg/time for effekt.
  Man skal være forsigtig med midazolam, hvis andre benzodiazepiner har været helt ineffektive og i tilfælde af leversygdom eller porfyri.
• Der anbefales at tilføje mindst et yderligt antiepileptikum i doserne beskrevet i figur 7.3.
• Varigheden af anæstesien fastlægges på individuel basis bl.a. afhængig af formodet ætiologi, typisk 6-24 timer.

Stadie 4: Superrefraktær status epilepticus (SRSE)
Behandling af SRSE skal fortsætte, indtil EEG viser, at status er under kontrol. Behandlingen aftappes langsomt, typisk i løbet af 12-24 timer. Især ved patienter med nyopstået refraktært SE (new onset refractory SE/NORSE) er det afgørende at sikre, at der ikke foreligger en behandlelig årsag til SE f.eks. en autoimmun encefalitis.

Der er begrænset evidens for behandling i denne fase, men der er konsensus for kombinationsbehandling bestående i:

• Behandling af grundsygdommen, hvis muligt.
• Støttende intensiv behandling.
• Fortsat anæstesi eller med thiopental narkose 1 mg/kg/time.
• Gentagne cykler med anæstesi forsøges langsomt nedtrappet efter 24-48 timer med kontrol af SE. Varigheden af cyklerne kan være længere end 24 timer.
• Ketamin (afhængig af instruks) 2,5 mg/kg/time efterfulgt af en kontinuerlig infusion med startdosis på 3 mg/kg/time med titrering i intervaller på 1 mg/kg/time indtil burst-suppression eller maks. 10 mg/kg/time som alternativ til thiopental narkose.
• Kombination af 2-4 antiepileptika. Hyppige skift bør undgås.
  Der er beskrevet andre eksperimentelle behandlingsmuligheder i litteraturen på kasuistisk basis.

7.2.4. Behandling af non-konvulsivt status epilepticus hos voksne

NKSE, dvs. pågående anfaldsaktivitet uden prominente motoriske symptomer, udgør klinisk en meget heterogen gruppe af tilstande. En patient med fokus i parietallappen kan være vågen og omkringgående, mens en patient med NKSE i efterforløbet af KSE kan være dybt bevidstløs. Ved fokal NKSE kan man være vågen, men have fokale udfald (f.eks. afasi) eller fremstå konfus. En patient på intensiv afdeling med svær, akut strukturel eller metabolisk cerebral påvirkning og sekundært NKSE kan være bevidstløs, uden at det umiddelbart er klart, om bevidsthedspåvirkningen skyldes anfaldstilstanden, den tilgrundliggende lidelse eller en kombination. NKSE kan indledes af (bilaterale) generaliserede toniske-kloniske anfald.

• Når NKSE er bekræftet ved akut EEG, anbefales det, at der opstartes behandling med et antiepileptikum.
• Såfremt der ikke er adgang til akut EEG, anbefales ”bedside test” med refrakte doser af benzodiazepin. Ved klinisk bedring bestyrkes mistanken om NKSE-diagnosen. Bemærk at klinisk bedring kun ses ved omkring 10 % af patienter, og manglende bedring udelukker ikke NKSE.
• Ved stærk klinisk mistanke behandles med antiepileptika.
• I behandlingsrefraktære tilfælde kan overvejes generel anæstesi svarende til retningslinjer for KSE. Obs: Da anæstesi er forbundet med væsentlig risiko for komplikationer, er der behov for grundig afvejning af tilgrundliggende lidelse og komorbiditet i forhold til den forventede kliniske effekt.
• Behandling af NKSE kræver mulighed for, at der kan foretages daglige EEG eller cEEG.
• Vedrørende monitorering og visitation henvises i øvrigt til kapitel 7.1.

Følgende antiepileptika kan anvendes:

• Valproat i.v. 40 mg/kg som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 20 mg/kg/døgn*.
• Levetiracetam i.v. 60 mg/kg som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 2-4 g/døgn. Obs: Reduceret vedligeholdelsesdosis ved nedsat nyrefunktion.
• Fos-phenytoin 20 mg PÆ/kg som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis af på 5 mg PÆ/kg/døgn i.v. eller phenytoin* 5 mg/kg/døgn p.o., begge fordelt på 2-3 doser. Obs: i.v.-behandling kræver kardio-respiratorisk monitorering**. Maks. dosis 2000 mg PÆ.

https://medicin.dk/

Ved manglende effekt af ovenstående (eller kontraindikationer) kan gives:

• Lacosamid i.v. 400 mg som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 200-400 mg/døgn.
• Topiramat p.o. (evt. i sonde) 400-600 mg som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 200-400 mg/døgn.
• Phenobarbital i.v. 10-20 mg/kg som mætningsdosis efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 1-4 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser***.

* Overvej plasma ammonium ved manglende opvågning
**Bemærk: Fos-phenytoin/phenytoin og lacosamid anvendes ikke til absence status. Lokale standardordinationer kan bidrage til at undgå doseringsfejl
*** Kræver kardio-respiratorisk monitorering på intensiv afdeling. Kontraindiceret ved porfyri

7.2.5. Akut behandling af anfald og status epilepticus hos børn

Aktuel vejledning gælder børn over én måned og op til 18 år.
For neonatale kramper henvises til Dansk Pædiatrisk Selskab (DPS) ”Udredning af anfald i neonatalperioden”. I øvrigt henvises til Region Hovedstadens regionale vejledning, ”Kramper hos nyfødte børn”, da national instruks ikke er udarbejdet: http://paediatri.dk/images/dokumenter/Retningslinjer_2019/Udredning_af_anfald_i_neonatalperioden_-_DPS_guideline_-_revideret.pdf
https://vip.regionh.dk/vip/Admin/GUI.nsf/Desktop.html?Open

For børn gælder stort set de samme forhold som hos voksne. Der er dog enkelte forskelle, der kan fremhæves:

• Akutte anfald hos børn ses hyppigt som led i feberkramper.
• Akutte anfald kan være led i debut af metabolisk/neurodegenerativ sygdom, særligt hos mindre børn, så hvis indiceret anbefales udredning af dette og evt. pyridoxin-behandlingsforsøg.

7.2.6. Behandling af konvulsivt status epilepticus hos børn

Behandling hjemme ved pårørende, bosteder eller lignende:

• Førstevalg ved yngre børn er diazepam (Stesolid®) rektalt. For ældre børn er det midazolam (Buccolam®) buccalt.
• Ved manglende effekt af første dosis kan der gives samme dosis igen, samtidig med at ambulance tilkaldes, hvis dette er aftalt med kontaktlæge.
• Ved udvalgte patienter med svært behandlelig epilepsi kan der dog afviges fra ovenstående fremgangsmåde
• Kloralhydrat® rektalt kan også være et alternativ: 500 mg < 5 år, 1 gram 5-10 år, 2 gram > 10 år. Kloralhydrat er et gammelt, men effektivt præparat, der ofte virker synergistisk med diazepam. Optages i løbet af få minutter efter rektal applikation. Skal fremstilles magistralt.
• Hvis den indledende behandling ikke har stoppet anfaldsaktiviteten efter 10 minutter, skal der startes behandling med et i.v. antiepileptika.
• Ved mistanke om medicinsvigt hos patienter med kendt epilepsi, kan det være en fordel at supplere med de i forvejen givne antiepileptika.

Ellers vælges mellem enten:

•  Levetiracetam i.v. 50 mg/kg, maks. 1500 mg som enkeltdosis (opblandet i isotonisk NaCl, infusionstid min. fem minutter), evt. efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 40 mg/kg/døgn. Obs: Reduceret vedligeholdelsesdosis ved nedsat nyrefunktion.
• Valproat * i.v. 30 mg/kg, maks. 3000 mg som enkeltdosis (injektion over 2-5 minutter), evt. efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 30 mg/kg/døgn.
• Fosphenytoin** (Pro-Epanutin®) i.v. 20 mg PÆ/kg (Obs: se infusionsvejledning, maks. infusionshastighed 150 mg PÆ/min.) som mætningsdosis, efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 5 mg PÆ/kg/døgn i.v. eller phenytoin 5 mg/kg/døgn p.o., begge fordelt på 2-3 doser.

* Valproat, særligt som vedligehold, skal undgås ved kendt mitokondrie-sygdom, leversygdom eller metaboliske tilstande med forhøjet serum-ammonium
** Fosphenytoin bør ikke gives til børn under fem år, med mindre særlige forhold gør sig gældende

Landsdækkende behandlingsvejledning for SE hos børn: https://paediatri.dk/images/dokumenter/vejledninger_2017/Status_instruks_DPS_Rettelse_090917.pdf
Reference (21)21. Glauser T,Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J, et al. Evidence-BasedGuideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of theGuideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr. 2016;16(1):48-61.

7.2.7. Behandling af refraktær t og superrefraktær status epilepticus hos børn

Ved langvarig RSE monitoreres med EEG, se kapitel 7.1.6, og behandles oftest med flere antiepileptika, barbiturat koma, ketogen diæt eller i enkelte tilfælde epilepsikirurgi.

Antiepileptika, der kan anvendes:

• Lacosamid i.v. 6 mg/kg, maks. enkeltdosis 400 mg som mætningsdosis, efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 6 mg/kg/døgn*.
• Fenemal 20 mg/kg i.v. Injiceres over 10 minutter. Effekt kan ikke forventes før ca. 20 minutter efter, infusion er givet. Ved fortsat behandling gives næste dosis otte timer senere og derefter hver 12. time, 2-4 mg/kg. Daglige målinger af serum phenobarbital er nødvendige i starten ligesom for phenytoin og evt. andre antiepileptika.
• Ved børn under tre år uden kendt ætiologi kan der overvejes pyridoxin. Dosis er 100 mg i.v. Hvis der ikke er effekt, gentages dette op til en dosis på 300 mg. Der fortsættes med 30 mg/kg/døgn i tre doser i 3-5 dage. Herefter evt. PLP oralt (pyridoxal 5′-phosphat) 30-60 mg/kg/døgn i 4-6 daglige doser i tre dage.

I særlige tilfælde:

• Midazolam og fos-phenytoin® kan gives i.m. (samme dosis som i.v.).
• Propofol anbefales generelt ikke til børn pga. risiko for propofol infusionssyndrom.

7.2.8. Behandling af NKSE hos børn

Behandling af NKSE er ens for børn og voksne.

• Diagnosen bør verificeres med EEG, før ekstensiv behandling iværksættes.
• Der kan med fordel sammenholdes med EEG fra barnet i en fase, hvor han/hun var i habitualtilstand, da nogle børn, f.eks. med epileptisk encefalopati, har EEG-forandringer i habitualtilstand, der kan minde om NKSE.

7.2.9. Behandling efter ophørt SE hos børn og voksne

• Vedligeholdelsesbehandling opstartes ca. seks timer efter mætning med antiepileptikum.
• Dosis af antiepileptika justeres på baggrund af klinisk respons og vejledt af plasmakoncentrationsmålinger.
• Så snart patienten kan tage medicin per os (eller evt. per sonde) overgås til per os-medicinadministration. Doser justeres efter klinik, bivirkninger og plasmakoncentrationer (tages medicinfastende).

7.2.10. Ikke-lægefagligt resume: Behandling af akutte anfald, ophobede anfald og status epilepticus

Hvad er akut anfaldsbehandling?
Ved epileptiske anfald kan man give medicin for at stoppe anfaldet. Under et anfald kan man ikke selv tage medicin, men man er afhængig af, at andre kan hjælpe. De mest almindelige typer medicin, der kan bruges som akut behandling af anfald er Epistatus®/Buccolam®, som kan gives i kinden, eller rectiole Stesolid®, som skal gives i endetarmen. Dosis afhænger af alderen.

Hvornår skal der gives akut medicinsk behandling?
Langt de fleste epileptiske anfald er overstået i løbet af et par minutter og kræver ikke akut behandling, mens anfaldet står på. I nogle tilfælde er anfaldene dog meget langvarige eller kommer igen og igen inden for kort tid, og der vil her være behov for at give akut medicin til at stoppe anfaldene.

Hvornår og hvordan akut anfaldsbehandling skal gives, skal altid være aftalt med behandlende læge, og der skal foreligge en instruktion i behandlingen.

Typisk gives akut medicinsk behandling ved anfald, som varer længere end 3-5 minutter, og hvis anfaldene ikke ophører eller kommer igen inden for kort tid. Ellers kan det være nødvendigt at ringe 112, afhængig af hvad der er aftalt med lægen.

Hvad skal der gøres, hvis jeg eller min pårørende får vedvarende epileptiske anfald?
Håndteringen af epileptiske anfald afhænger af, om anfaldet opstår hjemme eller på hospital.
Hvordan og hvornår der skal reageres i det enkelte tilfælde, må aftales med epilepsilægen.
Pårørende og personale på f.eks. botilbud bør have konkrete instrukser, i forhold hvordan man skal reagere, hvis et anfald er langvarigt eller ikke stopper af sig selv.