3.1 Epilepsi – diagnose og generelle udredningsprincipper

3.1.6.1 Genetiske forhold

Epilepsi eller epilepsisyndromer, der optræder familiært uden tegn på anden neurologisk sygdom, udgør 20-25 % af alle former for epilepsi. Arvegangen er ofte kompleks med polygen, autosomal dominant eller recessiv arvegang med varierende, ofte aldersspecifik, penetrans, f.eks. børneabsence epilepsi, juvenil myoklon epilepsi m.fl., se kapitel 4.1.

3.1.6.2 Strukturelle årsager

Epilepsi kan optræde som komplikation ved enhver form for cerebral kortikal læsion. De hyppigste årsager er:

3.1.7.1 Situationsudløste anfald og akutte symptomatiske anfald

• Akutte symptomatiske anfald er en betegnelse for epileptiske anfald, der ikke optræder spontant, men udløses af særlige situationer, f.eks. abstinenstilstande, feber, akut cerebral læsion, autoimmun encephalitis, m.m.
• Disse anfald er ofte enkeltstående og provokerede og opfylder dermed ikke de diagnostiske kriterier for epilepsi. Behandlingen retter sig mod den tilgrundliggende årsag.

3.1.7.2 Non-epileptiske anfald

• Non-epileptiske anfald er den overordnede betegnelse for anfald, der kan ses ved en række medicinske, neurologiske, metaboliske og psykiatriske sygdomme med anfaldsvis optræden af symptomer, som ligner og ofte forveksles med epileptiske anfald.

3.1.8.1 Udredning af epilepsi

Efter første gangs epileptiske anfald skal udredes for:

• Er der tale om epilepsi?
• I så fald hvilken type epilepsi/hypotese for klassifikation?
• Ætiologi

Udredningsprogrammet afhænger af alderen, og i høj grad om patienten har en kendt
disponerende årsag, f.eks. en kendt neurologisk sygdom dvs. tidligere stroke, encephalitis eller
tumor.

3.1.8.2 Electroencephalografi (EEG)

EEG er indiceret efter første anfaldsfænomen, hvis der er mistanke om epilepsi, hvis
epilepsidiagnosen kan sikres/sandsynliggøres med EEG, eller klassifikation af epilepsien ønskes.
Patienter med cerebral læsion, hvor semiologien er i overensstemmelse med lokalisationen, vil
derfor ofte ikke havde behov for EEG.

• Hos patienter med epilepsi vil første standard EEG i 50 % af tilfælde være normalt.
• Ved gentagelse af EEG vil man kunne sikre diagnosen i 80 % af tilfælde.
• Efter tre gentagne EEG’er vil sandsynligheden for at kunne dokumentere epilepsien med
  gentagne EEG være lille.
• EEG kan ikke udelukke epilepsi og bruges derfor især til at støtte diagnosen og klassificere
  epilepsi.
• Ved epileptiforme forandringer i EEG efter første anfald er risiko for anfaldsrecidiv > 60 %.

Ved EEG-undersøgelse sættes elektroder med standardiserede placeringer på kraniet (10-20-
systemet). Typisk registreres med 25 aktive elektroder, reference og jord. Endvidere registreres
hjerteaktivitet (EKG), muskelaktivitet (EMG) og øjenbevægelser (EOG).

Der er forskellige typer af EEG-undersøgelser:

• Standard-EEG foretages ambulant med ovennævnte indikationer. Andre EEG-former udføres, hvis standard EEG ikke kan besvare det kliniske spørgsmål. Standard EEG foretages ambulant med ca. 30 min. optagetid.
  • Undersøgelsen har fokus på forekomst af interiktal aktivitet (idet der kun sjældent registreres anfald i den korte optagetid). Der kan ses ændring i grundrytme, foci af lavfrekvent aktivitet eller forekomst af spikes eller sharpwaves. Spikes og sharpwaves (epileptiforme forandringer) øger mistanken om epilepsi.
  • Under standard EEG foretages i de fleste tilfælde provokation med hyperventilation og fotostimulation samt eventuelt spontan søvn.

• Søvn-EEG er en ambulant optagelse med fokus på at opnå søvn. Typisk vil patienten være søvndepriveret for at øge chancen for, at patienten falder i søvn.
  • Melatonin kan gives for at opnå søvn. Benzodiazepin må ikke gives på grund af påvirkningen af EEG.
  • Indikationer for søvn-EEG er ved forsat mistanke om epilepsi efter en eller flere normale standard EEG’er, ved mistanke om epilepsiformer, hvor der forventes EEGrafiske abnormiteter, særligt under søvn, dvs. især ved fokale epilepsiformer eller epilepsiformer med anfald, typisk under søvn/ved opvågning, f.eks. juvenil myoklon epilepsi, se kapitel 4.1.
  • Ved mistanke om Electrical Status Epilepticus During Slow Wave Sleep (ESES) er søvn-EEG afgørende, se kapitel 4.1.
  • Ved søvn-EEG er der ligeledes fokus på interiktale forandringer.

• Langtids-video-EEG har fokus på at registrere anfald og foregår oftest under indlæggelse – typisk i flere dage. Undersøgelsen foretages elektivt, typisk i en epilepsi-monitoreringsenhed (EMU).
  • I EMUen registreres samtidigt EEG og video. Personale observerer patienten kontinuerligt og tester patienten ved anfald. Opnåelse af anfald kan faciliteres ved medicinaftrapning, søvn-deprivation m.m.
  • Undersøgelse i EMU har særligt fokus på at stille diagnosen epilepsi, klassificere epilepsien, vurdere anfaldsbyrden, bedømme, om der er subkliniske anfald, eller som led i lokalisering af fokus med henblik på epilepsikirurgi.
  • I nogle tilfælde kan patienten udstyres med EEG-udstyr-registrering i eget hjem i et par dage, eventuelt inklusive videoovervågning.

• Akut-EEG er en kort optagelse af under én times varighed. Hovedindikationen er mistanke om non-konvulsivt status epilepticus, se kapitel 4.1. Der foretages normalt ikke provokationer. Det akutte EEG kan fortsætte i form af et cEEG.
  • Kontinuerligt-EEG (cEEG) er betegnelsen for akut EEG, hvor optagelsen forlænges til mere end en time og evt. flere døgn. Indikationen er monitorering af behandlingseffekt ved refraktær status epilepticus eller behov for længerevarende EEG, for afklaring af om der anfaldsfænomener med høj anfaldsfrekvens, herunder intermitterende non-konvulsivt status epilepticus.
  • Ultra-langtids EEG tilbydes på enkelte specialafdelinger og foreløbigt overvejende til forskningsbrug. Denne metode har fokus på anfaldsregistrering i patientens hverdag, hvor patienten udstyres med bærbar EEG. Der forefindes forskellige tekniske løsninger.
    Indikationen er ofte diagnostik ved sjældne anfald, men anvendes også ofte som anfaldsregistrering/kvantificering af anfald hos patienter, der ikke selv kan registrere anfald, f.eks. ved fokale anfald med bevidsthedspåvirkning.

3.1.8.3 Billeddiagnostik

Billeddiagnostik efter første anfaldsfænomen:

• Ved nyopståede fokale anfald i henhold til kræftpakke.
• Risikoen for anfaldsrecidiv er mere end fordoblet, hvis der ved MRC er påvist en fokal læsion (efter ét år 10-26 % og efter fem år 29-48 %).
• 23 % af voksne patienter har ved epilepsidebut en potentiel epileptogen læsion, f.eks. stroke, traume, misdannelse, tumor.
• Sandsynligheden for anfaldskontrol ved medicinsk behandling er <10 % ved mesial temporal sklerose (MTS).

• CT-skanning af cerebrum (CTC):
  • CTC uden eller med kontrast anvendes til den akutte patient, som potentielt kræver akut intervention, f.eks. ved blødninger eller større processer eller til patienter, hvor MRC ikke er mulig.
  • CTC indgår ikke i egentlig udredning af epilepsi. CTC kan indgå i den indledende udredning, hvis der er mistanke om tumor, og der ikke kan afventes MRC, eller hvor MRC ikke kan gennemføres uden generel anæstesi, f.eks. hos børn og voksne patienter med udviklingshandicap.

• MR-skanning af hjernen (MRC):
  • MRC er guldstandard ved billeddiagnostisk udredning af epilepsi.
  • MRC anvendes ved udredning for alle typer af epilepsi, bortset fra ved visse syndromer hos børn og unge med klassisk EEG, semiologi og forløb, se kapitel 4.
  • MRC har høj sensitivitet og specificitet for fokal kortikal dysplasi og mesial temporal sklerose (MTS).
  • Standard MRC kan anvendes og kan være tilstrækkelig ved den indledende udredning af mulig epilepsi hos patienter ved første gangs epileptisk anfald, især hos patienter med en grundsygdom, som sandsynlig årsag til anfaldet, samt hos ældre patienter generelt. Såfremt ætiologisk diagnose forbliver uafklaret og anfaldene vedvarer, suppleres med MRC i epilepsiprotokol (EPI-BASIS).
  • Intravenøs kontrast er obligatorisk ved fund af fokale forandringer, som f.eks. tumorer eller infektionsmistanke.
  • MRC bør foretages efter EPI-BASIS protokol i henhold til ILAE’s retningslinjer. Der tilstræbes en feltstyrke på 3 Tesla, alternativt 1,5 Tesla (nyere generations MR-skannere).
  • Visualisering af potentielle epileptogene læsioner kræver, at skanningen inkluderer 3D FLAIR og 3D T1W med vokselstørrelse på 1 mm i alle planer med henblik på påvisning af mindre dysplasier og med billedbearbejdning med paracoronal hippocampusvinkling. Endvidere paracoronal T2W med høj opløsning med hippocampusvinkling med henblik på MTS, optimalt dækkende hele hjernen.
  • MRC, der er følsom for blødning og kalk samt med diffusionssekvens er af stor værdi ved fokale forandringer som f.eks. kontusionsforandringer, vaskulære malformationer, tumorer eller ved infektionsmistanke.

• Særligt for børn
  • MRC af mindre børn og andre, som ikke kan samarbejde til undersøgelsen, kræver anæstesi/sedation for at undgå artefakter i billederne.
  • MRC tidligt i forløbet er vigtig hos mindre børn, da progredierende myelinisering delvis kan maskere en fokal kortikal dysplasi på senere skanninger. Gentagen MRC anbefales, når barnet forventes færdig-myeliniseret, især hvis der ikke er fundet strukturel læsion.
  • MR-spektroskopi er en mulighed hos børn med medfødte metaboliske sygdomme.

3.1.8.4 Cerebrospinalvæske-undersøgelse

Undersøgelse af CSV kan være indiceret både i den akutte situation, dvs. efter første anfaldsfænomen, men sjældnere i det subakutte/kroniske forløb.

• CSV-undersøgelse i det akutte forløb:
• Bruges til at udelukke eller bekræfte infektiøs genese, f.eks. herpes encefalitis, bakteriel meningitis, m.m.
• Der undersøges for celler, protein, glukose, laktat, herpes, varicella zoster. Ved mistanke om bakteriel meningitis foretages mikroskopi og dyrkning. Ved specifik mistanke undersøges for IgG-index, oligoklonale bånd, syfilis, toxoplasmose, m.m. Ved mistanke om malign lidelse undersøges for carcinomatose.
• Ved typisk semiologi, sygehistorie med progredierende symptomer og intraktable anfald bør der tidligt i forløbet foretages lumbalpunktur til undersøgelse for autoimmun encefalitis.
• CSV-undersøgelse i det subakutte/kroniske forløb
  • Overvejes ved subakut debut af behandlingsresistent epilepsi og samtidige kognitive symptomer, erhvervet i voksenalderen og uden anden kendt ætiologi, for at udelukke autoimmun encefalitis.

• Tolkning af CSV:
  • Epileptiske anfald i sig selv kan give ændringer i CSV, som er vigtige at kende for ikke at fejltolke resultaterne. Hos op til 24 % af patienter ses der efter anfald CSV-pleocytose, hos 14-23 % laktatforhøjelse og hos op til 60 % proteinforhøjelse. CSV-forandringer ses især ved status epilepticus samt ved langvarige anfald med motoriske manifestationer.
  • Totalværdierne er typisk for laktat < 2,5 mmol/l og for leukocytter < 30 x 10*9/L. Hvis der ikke er kliniske tegn på meningitis/encefalitis/autoimmun encefalitis bør der derfor overvejes om de abnorme CSV-værdier er anfaldsbetingede.
  • Værdier, der er højere end de nævnte, bør give anledning til mistanke om anden tilgrundliggende sygdom.

3.1.8.5 Genetisk udredning

En specifik genetisk diagnose kan bidrage til prognosticering, genetisk rådgivning af familiemedlemmer (deriblandt evt. mulighed for prænatal diagnostik) samt evt. have behandlingsmæssige konsekvenser.

• Genetisk udredning og rådgivning bør ske i samarbejde med en klinisk genetisk afdeling og overvejes ved
  • Uafklaret tidligt indsættende epilepsi (< 4 år).
  • Epilepsi + udviklingshandicap, autisme og/eller anden komorbiditet.
  • Non-strukturel fokal epilepsi – ved særlige familiære syndromer.
  • Epilepsirelaterede fokale kortikale hjernemisdannelser (kan være nødvendigt at supplere med testning af DNA fra hjernevæv).
  • Progressive myoklone epilepsisyndromer.

• Epilepsisyndromer kan være forårsagede af
  • Punktmutationer, kopiantals variationer (deletioner eller duplikationer) eller kromosomale abnormaliteter.

• Teststrategien afhænger af
  • Den kliniske kontekst (klinisk epilepsisyndromdiagnose, tilstedeværelse/fravær af komorbid udviklingshandicap, dysmorfe træk etc.).
  • I de fleste tilfælde vil Next Generation Sequencing (NGS)-baserede strategier såsom genpaneler, exom- og genomsekventering være førstevalg.

3.1.8.6 Neurometabolisk screening

Neurometabolisk udredning hos børn er indiceret ved:

• Anfald hos børn < 1 måned, da anfald oftest er tegn på underliggende sygdom. Hurtig diagnostik er vigtig for at iværksætte den rette behandling. Der bør være lav tærskel for at drøfte barnet på mere specialiseret niveau inkl. Center for Medfødte Stofskiftesygdomme (ref (1)1. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, et al. ILAE officialreport: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-82.).
• Også hos børn > 1 måned kan epilepsi være tegn på underliggende metabolisk sygdom, især de metaboliske lidelser, der afficerer den grå substans.
• Børn med epilepsi og andre symptomer såsom dårlig trivsel, forsinket/regredierende psykomotorisk udvikling, dysmorfe træk eller andre neurologiske symptomer bør udredes for underliggende metabolisk sygdom. Dette inkluderer også MR af cerebrum og undersøgelser af blod og evt. cerebrospinalvæske.

Særskilt vejledning kan findes på Dansk Pædiatrisk Hjemmeside. http://paediatri.dk/images/dokumenter/Retningslinjer_2019/Udredning_af_anfald_i_neonatalperioden_-_DPS_guideline_-_revideret.pdf